Sie sind Partner und sie sind Freunde: Die FBI-Agenten Jack Crawford und Tom Lone. Bei einem Einsatz geraten sie mit dem geheimnisvollen Auftragskiller Rogue aneinander, der darauf Tom und dessen Familie ermordet. Drei Jahre später: Jack will den Mörder seines Freundes stellen, der jedoch nach der Tat verschwand. Doch dann verdichten sich die Anzeichen, dass Rogue wieder aktiv ist und bei einem Privatkrieg zwischen Yakuza und Triaden eine wichtige Rolle spielt. Jack übernimmt die Ermittlungen in dem Fall und kommt auf die Spur des Killers...

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.