Mike Enslin hat zwei erfolgreiche Bücher über Hotels, in denen es angeblich spukt, veröffentlicht. Nach dem Tod seiner Tochter stürzt er sich noch kompromissloser in die Arbeit. Derzeit fasziniert ihn ein besonders mysteriöser Fall: Im Zimmer 1408 des New Yorker Dolphin Hotel sind unter seltsamen Umständen bereits 56 Gäste gestorben. Um der Wahrheit auf den Grund zu gehen, schlägt Mike alle Warnungen des Hotelmanagers in den Wind und übernachtet in Nr. 1408 - ein kafkaesker Alptraum beginnt.

Mitten in der Nacht wird der renommierte Harvard-Symbologe Robert Langdon in den Pariser Louvre gerufen: Der Museumsdirektor wurde ermordet. Seine Leiche, die in einer Körperhaltung wie der des Vitruvischen Mannes von Leonardo da Vinci aufgefunden wird, ist der erste grausige Hinweis in einer mysteriösen Kette aus Codes und Symbolen. Unter Einsatz seines Lebens entschlüsselt Langdon mit Hilfe der Polizei- Kryptografin, Sophie Neveu versteckte Botschaften in den Kunstwerken Leonardo da Vincis. Alle verweisen auf eine sagenumwobene Bruderschaft, deren Mitglieder seit 2000 Jahren ein machtvolles Geheimnis bewahren. Die atemlose Schnitzeljagd führt Langdon und Sophie von Paris über London bis nach Schottland; währenddessen versuchen sie verzweifelt, den Code zu knacken, um mit ihm ein Geheimnis zu enthüllen, das die Menschheit in ihren Grundfesten erschüttern wird.