Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Nach einer Strafversetzung muss Walter Garber nun die U-Bahnen in New York koordinieren, nachdem er für die MTA bis vor kurzem noch in einer höheren Position beschäftigt war. Gegen 15 Uhr bemerkt er, dass die U-Bahn Pelham 123 mitten auf der Strecke stehen blieb. Kurze Zeit später meldet sich nicht der Zugführer Jerry Pollard über Funk, sondern der Gangster Ryder, der Pelham 123 zusammen mit seinen Männern überfiel und in seine Gewalt brachte. Nun stellt er Garber seine Forderungen: er hat 19 Geiseln und verlangt innerhalb einer Stunde 10 Millionen Dollar. Sollte er hingehalten werden, so wird er jede verspätete Minute eine der Geiseln töten. Ein Geiselnahme-Verhandlungsteam unter der Leitung Camonettis findet jedoch wenig Zuspruch bei Ryder. Er möchte in der Stunde, in der er auf sein Geld wartet, nur mit Garber kommunizieren.

Clarence feiert seinen Geburtstag - allein im Kino. Doch dann setzt sich die sexy Blondine Alabama neben ihn, und keine 24 Stunden später sind die beiden verheiratet. Dass Alabama als Callgirl anschafft, stört Clarence wenig. Kurzerhand legt er Alabamas brutalen Zuhälter um. Und mit dem zufällig erbeuteten Rauschgiftgeld machen sich die beiden auf Hochzeitsreise - im Schlepptau Mafia, Polizei und die Leibwächter eines ziemlich angepissten Filmproduzenten.

Eine Fähre mit knapp über 500 Passagieren wird Opfer eines Terroranschlages - keiner überlebt. ATF-Agent Carlin findet schnell heraus, dass eine Bombe an Bord explodiert sein muss. Kurze Zeit darauf wird die Leiche von Claire Kuchever gefunden, die Verbrennungen aufweist, so dass es aussieht, als sei sie ebenfalls bei der Detonation umgekommen. Was Carlin jedoch Rätsel aufgibt ist, dass ihre Leiche fünf Minuten vor der Explosion ans Ufer gespült wurde. Bei seinen Nachforschungen trifft er auf die FBI-Agenten McCready und Pryzwarra, die ihm eine neue Technologie präsentieren: ein System, mit dem man in die Vergangenheit sehen kann. Mit deren Hilfe will man die Terroristen überführen, doch bald findet Carlin heraus, dass das nicht nur Aufzeichnungen der Vergangenheit sind, sondern dass das die Vergangenheit ist und man diese unter Umständen beeinflussen kann. Von nun beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit, wenn er Claire und die Passagiere doch noch retten will.