Im Jahr 2023 wird die Herstellung von Replikanten - künstlichen Menschen, die zum Einsatz in den Weltall-Kolonien gezüchtet werden - nach mehreren schwerwiegenden Vorfällen verboten. Als der brillante Industrielle Niander Wallace ein neues, verbessertes Modell, den "Nexus 9", vorstellt, wird die Produktion 2036 jedoch wieder erlaubt. Um ältere und somit nicht zugelassene Replikanten-Modelle, die sich auf der Erde verstecken, aufzuspüren und zu eliminieren, ist weiterhin die sogenannte "Blade Runner"-Einheit des LAPD im Einsatz, zu der auch K gehört. Bei seiner Arbeit stößt K auf ein düsteres, gut gehütetes Geheimnis von enormer Sprengkraft, das ihn auf die Spur eines ehemaligen Blade Runners bringt: Rick Deckard, der vor 30 Jahren aus Los Angeles verschwand ...

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.