Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Wegen der vielen Arbeit vernachlässigt der Englischprofessor Mike Lawford seine Familie und verbringt zu wenig Zeit mit seinen Liebsten. Das Versprechen an Sohnemann Charlie will der Vater aber einhalten und so besuchen sie zusammen eine Halloweenparade. Was ein schöner Familienausflug werden sollte, mutiert zum totalen Albtraum, als der Junge von einem auf den anderen Moment verschwindet. Auch ein Jahr danach gibt es trotz intensiver Suche keinen Hinweis auf Charlies Aufenthaltsort. Und so wachsen Mikes Schuldgefühle, während ihn schreckliche Albträume heimsuchen. Doch so langsam glaubt der Vater, sein Kind versucht durch die bedrohlichen Bilder Kontakt zu ihm aufzunehmen. Gemeinsam mit seiner entfremdeten Frau Kristen geht er der übernatürlichen Spur nach - mit dem Ergebnis, dass der Professor schon bald an seinem Verstand zweifelt. Könnte sein Sohn das Opfer eines rachsüchtigen Geistes geworden sein?