Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Auch mit allem Reichtum dieser Welt lässt sich Gesundheit nicht kaufen. Doch der milliardenschwere Unternehmer Damian will sich mit seinem Schicksal nach einer Krebs-Diagnose nicht abfinden. Er vertraut sich einer geheimen Organisation an, die verspricht, seine Lebenszeit zu verlängern, indem sie sein Bewusstsein in einen anderen, jüngeren Körper überträgt. "Shedding" nennt sich das teure Verfahren. Das Experiment glückt. Verjüngt und mit neuer Identität beginnt Damian als Edward in New Orleans von vorne. Er genießt die geschenkte Zeit in vollen Zügen, bis er von wirren Träumen geplagt wird und Erinnerungen an ein Leben auftauchen, das nicht sein eigenes ist. Gefährlich wird es, als Damian diesen Visionen auf den Grund geht, denn die Organisation will ihr lukratives Geheimnis um jeden Preis schützen ...

Witwer Avery Allan Ludlow, der mit seinem 14 Jahre alten Hund Red ein zurückgezogenes Dasein fristet, ist zur falschen Zeit am falschen Ort. Mit fatalen Konsequenzen: Drei Teenager erschießen Red in einem sinnlosen, boshaften Akt der Gewalt. Averys Schrei nach Gerechtigkeit und Wiedergutmachung findet kein Gehör, und so muss er zu Mitteln greifen, die nicht mit dem Gesetz konform gehen.