Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

Willkommen in Garlow, einer von Ausschweifungen, Gier und Mord geprägten Stadt. Diese einst friedliche Grenzstadt ist zu einer Lastergrube geworden, nachdem der bösartige gesetzeslose Dutch Albert und seine Bande dort eingefallen sind - und begonnen haben, ihre Gegner gnadenlos dem Erdboden gleichzumachen. Der Bestatter Patrick Tate verdient daran zwar ein hübsches Sümmchen, aber er muss nun wählen zwischen dem Blutgeld, das er durch die Bestattung der Opfer erhält und den Drohungen, denen er und seine Familie in diesem harten und düsteren Westen ausgesetzt sind. Die Zeit zu handeln wird knapp ...

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

In Wyoming kurz vor der Staatengründung Mitte des 19. Jahrhunderts geraten der zugewanderte Rancher Redding und der ortsansässige Landbaron Ballard in Streit über zwei Pferde, wobei Redding von Ballard erst betrogen und dann vor korruptem Gericht ein weiteres mal gedemütigt wird. Kurzentschlossen gründet Redding eine Bürgermiliz und zieht auf den Rachefeldzug, motivierte Mitstreiter muss er in der von Ballard tyrannisierten Gegend nicht lange suchen. Was als Strafexpedition beginnt, artet zum blutigen Landkrieg aus.

Der Texas Ranger Jake Cutter und sein Freund, ein ausgefuchster Spieler, haben den Comancheros den Kampf angesagt. Die Comancheros sind eine Bande skrupelloser Weißer, die mit den Indianern einen regen Waffen- und Whiskyhandel betreiben. Die beiden ungleichen Männer haben nur ein Ziel - das Treiben dieser Bande zu beenden. Für dieses Ziel riskieren sie alles!

Während des amerikanischen Bürgerkriegs erhält Nordstaaten-Colonel Marlowe den Befehl, mit seiner Kavallerie-Brigade Gleisanlagen und Brücken auf dem Gebiet der Konföderierten zu zerstören, um den Südstaatlern den Nachschub abzuschneiden. Bei dem gefährlichen Einsatz kommt es zu wachsenden Spannungen zwischen dem Colonel und dem Arzt der Truppe. Denn der weigert sich, Verwundete im Kriegsgebiet zurückzulassen.

Guerrero (Danny Trejo) ist zurück. Erneut auferstanden von den Toten, zwingt ihn sein Fluch ein weiteres Mal, im Namen des Teufels auszureiten. Der grimmige Outlaw muss ein wichtiges, gestohlenes Artefakt vor den gierigen Händen der Soldatengang um Jackson Boomer (Jake Busey) bewahren, der vor nichts zurückschreckt, um seine gefallenen Kameraden aus ihren Gräbern zurückzuholen und den Zorn der Hölle über die Welt zu bringen. Guerrero bleibt nichts anderes übrig, als all seine dunklen Kräfte auf seinem blutigen Feldzug einzusetzen. Nur so kann er Jackson besiegen und endlich Erlösung finden.

Brett Maverick gilt als gewieftester Spieler und schnellster Schütze des Wilden Westen - auch wenn er keiner Fliege etwas zuleide tun kann. Er befindet sich auf dem Weg nach St. Louis, wo auf einem Schaufelraddampfer ein großes Pokerturnier stattfinden soll. Bei der ereignisreichen Reise trifft Maverick in der cleveren Annabelle und dem schlitzohrigen Sheriff Cooper auf Gleichgesinnte. Nach einer Reihe von aufregenden Abenteuern müssen sie am Pokertisch beweisen, wer der Gerissenste von allen ist.

Toby, geschieden und Vater von zwei Kindern, und sein frisch aus dem Gefängnis entlassener Bruder Tanner versuchen verzweifelt, die Familienfarm im Westen von Texas zu retten. Dabei schrecken sie auch vor Straftaten nicht zurück und wollen gleich mehrere Banken überfallen, um mit dem erbeuteten Geld zu verhindern, dass ihr Heim und die dazugehörigen Ländereien zurück an den Staat gehen. Allerdings kommen ihnen schnell der Texas Ranger Marcus und sein Partner auf die Spur und jagen die beiden. Geschnappt zu werden, ist für Toby und Tanner jedoch keine akzeptable Option...