Ein Indianermädchen wird auf der Jagd von Bürgerkriegssoldaten fast vergewaltigt. Ein General verhindert schlimmeres und als der Adjutant des Generals schwer verwundet wird, schenkt sie ihm mit Hilfe des Gifts einer Schlange das Leben. Doch das Gift verändert den Offizier.

Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

Geronimo, der letzte Apachen-Häuptling, befehligt nur noch eine handvoll Krieger. Der Rest des Indianer-Stammes ist tot oder im Reservat. 5000 Mann der US-Army sowie 3000 mexikanische Soldaten jagen den furchtlosen, unbeugsamen Big Chief und seine Gefolgschaft. Doch Geronimo, dessen Mut und Tapferkeit im Westen längst Legende sind, ist vorerst weder mit Waffengewalt noch mit Versprechungen zur Aufgabe zu bewegen. Ein Leben im Reservat? Unvorstellbar! Für die Freiheit seines Volkes geht der große Geronimo ein letztes Mal auf's Ganze...

Der reiche Geschäftsmann Samuel Alabaster macht sich 1870 in den Wilden Westen auf, um seine große Liebe Penelope zu finden, die von den Gebrüdern Cornell entführt wurde. Bei der Gelegenheit will er sie dann auch gleich heiraten, weshalb er neben einer Gitarre und einem Gewehr auch das Mini-Pferd Butterscotch als Hochzeitsgeschenk mitbringt.

Die New Yorker Malerin Catherine Weldon (Jessica Chastain) hat vor einem Jahr ihren geliebten Mann verloren. Um ihre Trauer endlich hinter sich zu lassen, reist sie im Jahr 1889 nach North Dakota, wo sie ein Porträt des legendären Sioux-Stammeshäuptlings Sitting Bull (Michael Greyeyes) anfertigen möchte. Mit ihrer selbstbewussten und modernen Einstellung sowie ihrem Engagement für die amerikanischen Ureinwohner macht sie sich vor Ort jedoch viele Feinde, allen voran den Colonel Groves (Sam Rockwell). Während sich Catherine und Sitting Bull allmählich anfreunden, setzt dieser alles daran, die letzten verbliebenen Ureinwohner aus der Gegend zu vertreiben. Catherine, die mittlerweile den indianischen Namen "Frau geht voraus" verliehen bekommen hat, muss sich entschieden, ob sie Sitting Bull und seine Stammesangehörigen bei ihrem Kampf für Freiheit und Unabhängigkeit unterstützen soll...

New Mexico, 1892: Der verdiente Offizier Joseph Blocker erhält den Auftrag, den kranken Cheyenne-Häuptling Yellow Hawk der die vergangenen sieben Jahre im Gefängnis verbrachte, in dessen Stammesland nach Montana zu begleiten. Der letzte Wunsch des als unerbittlich bekannten Indianers ist es, zu Hause zu sterben. Blocker und Yellow Hawk haben eine gemeinsame Vergangenheit, weswegen Blocker den Auftrag nur äußerst widerwillig annimmt. Gemeinsam mit einigen Soldaten und der Familie des Häuptlings bricht die Truppe auf. Unterwegs stoßen sie auf die junge Witwe Rosalie Quaid, deren gesamte Familie kaltblütig von Komantschen umgebracht wurde. Die traumatisierte Frau schließt sich ihnen an und die Gruppe setzt ihren gefährlichen Weg quer durch das unwegsame Land und eine extrem feindselige Umgebung fort. Schon bald wird klar, dass sie nur als Gemeinschaft im Kampf ums Überleben eine Chance haben...

In den 20er Jahren des 19. Jahrhunderts beschließt in Bolivien der entgegen offizieller Darstellungen doch nicht tote und unter falschem Namen untergetauchte US-Outlaw Butch Cassidy, einmal noch die alte Heimat sehen zu wollen. Mit seinen Ersparnissen macht er sich auf den Weg, ohne damit zu rechnen, dass ihm immer noch alte Jäger auf den Fersen sind. Unterwegs trifft er einen jungen Outlaw, der ihn stark an einen verflossenen Kumpan erinnert. Doch Eduardo hat eigene Pläne, und eigene Verfolger im Gepäck.

Arizona 1883: Ein charakterlich mieser, aber intelligenter Geldräuber sucht im Gefängnis nach einer Möglichkeit zum Ausbruch. Nach abenteuerlicher Flucht und zahlreichen Auseinandersetzungen mit Rivalen tatsächlich am Versteck seines Geldes angekommen, scheitert er an einer nicht vorhersehbaren Kleinigkeit...

Wild Bill Hickok (Luke Hemsworth) ist ein berühmt-berüchtigter Revolverheld, dem sein Ruf vorauseilt und das auch bis nach Abilene, Kansas. Dort taucht er 1871 genau zur richtigen Zeit auf, denn die größte Rinderhandelsstadt des Wilden Westens wird von einem Haufen Gesetzloser regiert. Weil er von den Schießkünsten Hickoks so beeindruckt ist, bietet der Bürgermeister Abilenes George Knox (Kris Kristofferson) Hickok den Posten des örtlichen Marshals an. In der Rolle soll er nämlich so richtig aufräumen und den Outlaws und Cowboys das Handwerk legen. Der mächtige Saloon-Besitzer Phil Poe (Trace Atkins), selbst einer der gefährlichen Männer der Stadt, will Hickok jedoch so schnell wie möglich loswerden und setzt deshalb ein Kopfgeld auf ihn aus. Die Gewalt eskaliert dadurch völlig und schon bald kommt es zum alles entscheidenden Kampf Hickok gegen Poe...