Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

William Munny ist ein ausgebrannter Revolverheld. Für ein paar Dollar verläßt er Farm und Kinder, um zwei Männer zu jagen, die einer Hure das Gesicht zerschnitten haben. Mit seinem alten Partner Ned und dem unerfahrenen Kid reitet Munny nach Big Whiskey, einem Prärienest, das Sheriff Little Bill Daggett mit harter Hand führt. Dies bekommen auch Munny, dessen Schießkünste inzwischen stark nachgelassen haben, und seine Kollegen bald zu spüren ...

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

Auf der Flucht vor ihrer Vergangenheit hat sich Liz in einem Dorf versteckt, wo sie einen Witwer geheiratet hat und als Hebamme arbeitet. Doch als ein durch eine Narbe entstellter Pastor in den Ort einzieht, bricht die junge Frau in Panik aus. Sie weiß, dass er hinter ihr her ist. Er will sie bestrafen, er will sie quälen, doch niemand glaubt ihr - nicht einmal ihr Mann. Liz, der die Zunge entfernt wurde und die daher stumm ist, muss erkennen, dass sie sich nicht mehr verstecken kann. Sie muss sich dem größenwahnsinngen Priester, der glaubt, im Auftrag Gottes zu handeln, stellen und um ihr Leben kämpfen...

In Wyoming kurz vor der Staatengründung Mitte des 19. Jahrhunderts geraten der zugewanderte Rancher Redding und der ortsansässige Landbaron Ballard in Streit über zwei Pferde, wobei Redding von Ballard erst betrogen und dann vor korruptem Gericht ein weiteres mal gedemütigt wird. Kurzentschlossen gründet Redding eine Bürgermiliz und zieht auf den Rachefeldzug, motivierte Mitstreiter muss er in der von Ballard tyrannisierten Gegend nicht lange suchen. Was als Strafexpedition beginnt, artet zum blutigen Landkrieg aus.

Auf der Flucht vor ihrer Vergangenheit hat sich Liz in einem Dorf versteckt, wo sie einen Witwer geheiratet hat und als Hebamme arbeitet. Doch als ein durch eine Narbe entstellter Pastor in den Ort einzieht, bricht die junge Frau in Panik aus. Sie weiß, dass er hinter ihr her ist. Er will sie bestrafen, er will sie quälen, doch niemand glaubt ihr - nicht einmal ihr Mann. Liz, der die Zunge entfernt wurde und die daher stumm ist, muss erkennen, dass sie sich nicht mehr verstecken kann. Sie muss sich dem größenwahnsinngen Priester, der glaubt, im Auftrag Gottes zu handeln, stellen und um ihr Leben kämpfen...

Lefty Brown (Bill Pullman) ist ein 63-jähriger Handlanger. Treu ergeben, veschroben und selten ernst genommen, ist er seit seiner Jugend die rechte Hand des legendären Cowboys Edward Johnson (Peter Fonda). Doch dann wurde Johnson zum Senator von Montana ernannt und von einem Viehdieb (Joe Anderson) getötet. Von Schuldgefühlen geplagt, macht sich Lefty auf die Suche nach dem Mörder und wenn es das Letzte ist, was er tut. Denn was ist ein Lefty Brown in einer Welt ohne Edward Johnson?

Im Erlebnispark Delos sind Epochen der Weltgeschichte nachgebaut und von Robotern bevölkert. Peter und John buchen den Wilden Westen. Als dem Revolverhelden-Roboter Gunslinger die Sicherungen durchbrennen, wird wirklich scharf geschossen...

Zwei Strauchdiebe schänden auf der Flucht vor dem Gesetz einen Indianerfriedhof. Einer wird von dem dazugehörigen Stamm sofort zur Strecke gebracht, der andere kann sich noch in ein benachbartes Dorf retten, wo die Indianer den Verletzten jedoch verschleppen, samt einer Ärztin und dem Deputy. Darauf stellt der Sheriff des Ortes einen Suchtrupp zusammen und nimmt die Spur der Entführer auf. Die Indianer entpuppen sich jedoch als ein sehr spezielles Völkchen und bereiten den Verfolgern einen denkwürdigen Empfang.

Im späten 19. Jahrhundert werden im texanisch-mexikanischen Grenzland wiederholt unschön zugerichtete Leichen mexikanischer Einwanderer gefunden. Als eines Tages auch der Sohn eines mexikanischen Generals zu den Opfern zählt, entsendet die Regierung den jungen Texas Ranger David Kingston, um der Sache undercover auf den Grund zu gehen. Kingston stößt auf den charismatischen Prediger Abraham, der die Gegend praktisch allein beherrscht. Und gerade mit diesem Abraham hat Kingston noch eine alte Rechnung offen.