Als das Sklavenpaar Django und seine Frau Broomhilda bei einer Auktion getrennt werden, hat Django nur noch ein Ziel vor Augen: seine Frau wiederzufinden. Die Gelegenheit ergibt sich für den in Fesseln Geschlagenen schneller als erwartet, als er vom früheren Zahnarzt und jetzigen Kopfgeldjäger Dr. Schultz befreit wird, damit er ihm bei der Identifikation steckbrieflich gesuchter Verbrecher behilflich sei. Zum Dank will Dr. Schultz ihn zum Kopfgeldjäger ausbilden und ihm helfen, seine Frau ausfindig zu machen. Schließlich führt Django und Dr. Schultz die Spur nach Candyland, wo Broomhilda in den Besitz des charismatischen und überaus gefährlichen Calvin Candie übergegangen ist. Sie erschleichen sich erfolgreich das Vertrauen von Candie. Doch der Haussklave Stephen durchschaut ihr Spiel...

Die USA im Jahre 1881: Der 34-jährige Jesse James ist der berühmteste und meist gefürchtete Gangster des Landes und führt mit seinem älteren Bruder Frank die wohl bekannteste Gangsterbande des Landes an, die für unzählige Zug-, Postkutschen- und Banküberfälle verantwortlich ist. Zwar wird James von einem Großteil der Bevölkerung als eine Art Robin Hood verehrt und von der Presse bewundert, aber ebenso gnadenlos wird er von der Staatsmacht verfolgt und bringt seinen Bandenmitgliedern nur noch Misstrauen gegenüber, seitdem die meisten Angehörigen der legendären James-Younger-Bande entweder Tod oder inhaftiert sind. Als sich sein Bruder aus dem gefährlichen Geschäft zurückzieht und sich zur Ruhe setzt, kann Jesse James nur noch den Brüdern Charley und Robert Ford vertrauen, die vor kurzem zu den Gangstern gestoßen sind. Dies stellt sich als fataler Fehler heraus ...