Rango, ein leicht verwirrtes Chamäleon, träumt zwar hin und wieder von einem glorreichen Heldendasein, aber eigentlich ist er viel besser in seinem Terrarium aufgehoben. Als er dann jedoch tatsächlich irgendwo im Wilden Westen ausgesetzt wird, ist das hemdsärmelige Haustier alles andere als glücklich. Durch einen glücklichen Zufall verschlägt es ihn in das Städtchen Dirt, das aussieht, als würde es direkt aus einem Spaghetti-Western stammen. Als ihm die Rolle des Sheriffs angeboten wird, darf Rango beweisen, was wirklich in ihm steckt.

Texas, 1840:Ein karges, raues Land, umkämpft von Engländern, Spaniern und Indianern.Augustus "Gus" McCrae (David Arquette) und Woodrow Call (Johnny Lee Miller), zwei abenteuerlustige junge Texas Ranger, brennen darauf, sich in die Auseinandersetzungen einzumischen.In dem skrupellosen Caleb Cobb (F. Murray Abraham) finden sie einen erfahrenen Anführer. Gemeinsam mit Bigfoot Wallace (Keith Carradine) und dessen Freund Shadrach (Harry Dean Stanton) erleben sie unglaubliche Abeneuer. Die Bande kämpft gegen den großen Komantschenhäuptling Buffalo Hump (Eric Schweig), den unergründlichen Apatschen Gomez (Victor Aron) und die mexikanische Armee. Und dann gibt es noch andere Verwicklungen mit dem "schwachen Geschlecht" bleiben nicht aus ...