Ein Indianermädchen wird auf der Jagd von Bürgerkriegssoldaten fast vergewaltigt. Ein General verhindert schlimmeres und als der Adjutant des Generals schwer verwundet wird, schenkt sie ihm mit Hilfe des Gifts einer Schlange das Leben. Doch das Gift verändert den Offizier.

Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

Geronimo, der letzte Apachen-Häuptling, befehligt nur noch eine handvoll Krieger. Der Rest des Indianer-Stammes ist tot oder im Reservat. 5000 Mann der US-Army sowie 3000 mexikanische Soldaten jagen den furchtlosen, unbeugsamen Big Chief und seine Gefolgschaft. Doch Geronimo, dessen Mut und Tapferkeit im Westen längst Legende sind, ist vorerst weder mit Waffengewalt noch mit Versprechungen zur Aufgabe zu bewegen. Ein Leben im Reservat? Unvorstellbar! Für die Freiheit seines Volkes geht der große Geronimo ein letztes Mal auf's Ganze...

Der reiche Geschäftsmann Samuel Alabaster macht sich 1870 in den Wilden Westen auf, um seine große Liebe Penelope zu finden, die von den Gebrüdern Cornell entführt wurde. Bei der Gelegenheit will er sie dann auch gleich heiraten, weshalb er neben einer Gitarre und einem Gewehr auch das Mini-Pferd Butterscotch als Hochzeitsgeschenk mitbringt.