Ein Indianermädchen wird auf der Jagd von Bürgerkriegssoldaten fast vergewaltigt. Ein General verhindert schlimmeres und als der Adjutant des Generals schwer verwundet wird, schenkt sie ihm mit Hilfe des Gifts einer Schlange das Leben. Doch das Gift verändert den Offizier.

Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

Ein kleiner Junge ist hin- und hergerissen zwischen seiner Bewunderung für die Revolverhelden des wilden Westens und seinem Bedürfnis, die eigene Familie zu retten. Sein eigener Onkel hat seinen Vater getötet und seine Schwester als Prostituierte verkauft. Der Junge kann sich selbst retten und sucht den berüchtigten Billy the Kid auf (Dane DeHaan), um diesen zu bitten, seine Schwester zu befreien. Doch schnell muss er lernen, dass hinter seiner verklärten Idee des glorreichen Helden ein selbstsüchtiger, achtloser Ganove steckt. Einen wahren Helden findet der Kleine schließlich in Sheriff Pat Garett (Ethan Hawke)...

Irland, 1892: Der arme Farmpächter Joseph Donelly schwört Rache an seinem unmenschlichen Pachtherrn. Doch alles kommt ganz anders, als er beschließt, dessen Tochter Shannon nach Amerika zu begleiten, wo die beiden zusammen ihren Traum von einem Stück eigenem Land verwirklichen wollen. Bei der Ankunft in Boston findet Joseph eine Unterkunft und verdient sich seinen Lebensunterhalt als Faustkämpfer. Aber sein anfängliches Glück findet ein jähes Ende, als er und Shannon bei eisiger Kälte auf die Straße geworfen werden. Ihre Wege trennen sich und Joseph findet einen neuen Job bei der Eisenbahn, doch er erinnert sich immer wieder an sein ursprüngliches Ziel.

Geronimo, der letzte Apachen-Häuptling, befehligt nur noch eine handvoll Krieger. Der Rest des Indianer-Stammes ist tot oder im Reservat. 5000 Mann der US-Army sowie 3000 mexikanische Soldaten jagen den furchtlosen, unbeugsamen Big Chief und seine Gefolgschaft. Doch Geronimo, dessen Mut und Tapferkeit im Westen längst Legende sind, ist vorerst weder mit Waffengewalt noch mit Versprechungen zur Aufgabe zu bewegen. Ein Leben im Reservat? Unvorstellbar! Für die Freiheit seines Volkes geht der große Geronimo ein letztes Mal auf's Ganze...