Basierend auf der gleichnamigen TV-Serie, die im Jahre 2006 nach nur drei Staffeln eingestellt wurde, führt der Film die recht offen geendete Serie fort, so dass frühere Rivalitäten wieder aufgenommen, Allianzen auf den Prüfstand gestellt und frühere Verletzungen und Niederlagen wieder zurück ins Bewusstsein gebracht werden.

William Munny ist ein ausgebrannter Revolverheld. Für ein paar Dollar verläßt er Farm und Kinder, um zwei Männer zu jagen, die einer Hure das Gesicht zerschnitten haben. Mit seinem alten Partner Ned und dem unerfahrenen Kid reitet Munny nach Big Whiskey, einem Prärienest, das Sheriff Little Bill Daggett mit harter Hand führt. Dies bekommen auch Munny, dessen Schießkünste inzwischen stark nachgelassen haben, und seine Kollegen bald zu spüren ...

Der verwitwete U.S. Marshal J. D. Cahill, einer der gefürchtetsten Marshals, hat schon viele Outlaws ins Gefängnis gebracht, aber ein Problem bei der Erziehung seiner Söhne. Als Cahill eine Bande Gauner verfolgt, verführt Abe Fraser Cahills Söhne, den 17-jährige Danny und den 12-jährigen Billy Joe zu einem Bankraub, bei dem der Sheriff und sein Deputy getötet werden. Schnell merken Danny und Billy Joe, dass sie ohne die Hilfe ihres Vaters aufgeschmissen sind. Cahill sucht den Fährtenleser Lightfoot auf um seinen Söhnen auf Schritt und Tritt zu folgen. Cahill erschiesst Fraser und Komplizen und seine Söhne hoffen auf eine milde Strafe .

Brett Maverick gilt als gewieftester Spieler und schnellster Schütze des Wilden Westen - auch wenn er keiner Fliege etwas zuleide tun kann. Er befindet sich auf dem Weg nach St. Louis, wo auf einem Schaufelraddampfer ein großes Pokerturnier stattfinden soll. Bei der ereignisreichen Reise trifft Maverick in der cleveren Annabelle und dem schlitzohrigen Sheriff Cooper auf Gleichgesinnte. Nach einer Reihe von aufregenden Abenteuern müssen sie am Pokertisch beweisen, wer der Gerissenste von allen ist.

Der kauzige Indianer Tonto erzählt seine ganz eigene Version der sagenhaften Geschichte des maskierten Lone Rangers: Die berühmten Texas-Ranger sorgen für Recht und Ordnung. Meistens jedenfalls. Als die gefürchtete Cavendish-Gang in einem spektakulären Gewaltakt einen Zug überfällt, um ihren Anführer Butch aus den Händen der Ranger zu befreien, nimmt die Sache ein böses Ende und John Reid bleibt dem Tode geweiht in der Wüste zurück, bis Tonto ihn findet und ihm das Leben rettet. Beide sinnen, wenn auch aus unterschiedlichen Beweggründen, auf Rache - leider so ziemlich ihre einzige Gemeinsamkeit. Allen Gegensätzen zum Trotz tun sie sich aber zusammen und der totgeglaubte John gibt sich mit Hilfe einer dunklen Maske nun als Lone Ranger die Ehre. Ab jetzt wird nur noch nach den eigenen Regeln gespielt und im wildesten aller Western mal so richtig aufgeräumt ...