Ein Haus, drei Generationen, vier außergewöhnliche Menschen. Auf den ersten Blick erscheinen sie wie eine typische, moderne New Yorker Familie: Das Haus gehört Großmutter Dolly, die in den unteren Etagen mit ihrer Lebensgefährtin Frances ihren nicht ganz so stillen Ruhestand genießt. Oben wohnt Dollys Tochter Maggie zusammen mit der 16-jährigen Enkelin Ramona, die sich jedoch selbst Ray nennt und bereits seit Jahren als Junge lebt. Nun möchte Ray den entscheidenden Schritt machen und eine Hormontherapie beginnen. Dazu benötigt er jedoch die Zustimmung beider Eltern, was auch Maggie vor weitreichende Probleme stellt. Sie muss Rays Entscheidung nicht nur unterstützen, sondern auch wieder Kontakt zu ihrem Ex aufnehmen, den sie eigentlich komplett aus ihrem Leben gestrichen hat. Und auch Dolly hat Schwierigkeiten zu akzeptieren, dass sie von nun an endgültig einen Enkelsohn haben soll.

Harold Meyerowitz, der sein ganzes Leben der Kunst verschrieben hat, musste seine schillernden Tage als erfolgreicher Künstler schon lange hinter sich lassen und arbeitet nun als Kunstprofessor an einer Universität. Dass ihm diese notgedrungene Karriere missfällt, bekommen auch seine drei Kinder oft genug am eigenen Leib zu spüren. Während Jean allerdings etwas aus ihrem Leben gemacht und Distanz zum Vater gefunden hat, ist Matthew mittlerweile von New York nach Los Angeles geflüchtet. Einzig Danny sucht immer noch die Nähe seines Vaters, obwohl er von ihm ständig kritisiert wird. Für Danny stand früher eine erfolgreiche Karriere als Musiker in den Sternen, heute hat er eine gescheiterte Ehe hinter sich und ist arbeitslos. Obwohl er von dem eigenen Vater stets am Erfolg seiner Geschwister gemessen wird, kann er sich nicht von ihm lösen und verehrt sogar dessen Kunst.