Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Herzlich Willkommen bei Rekall, der Firma, die ihre Träume dank ihres Total Recall Verfahrens in reale Erinnerungen verwandeln kann. Für den Fabrikarbeiter Douglas Quaid klingt der Urlaub, den man nur in seiner Phantasie macht, nach der perfekten Lösung, seinem frustrierenden Leben zu entgehen. Obwohl er eine wundervolle Frau hat, die er liebt, könnten die Erinnerungen an ein Leben als Super-Agent genau das sein, was Douglas gerade braucht. Bei der Gedankenbefüllung geht jedoch etwas schief und Quaid wird plötzlich zu einem gejagten Mann. Auf der Flucht vor der Polizei verbündet sich Quaid mit einer Rebellenkämpferin. Zusammen wollen sie den Anführer jener Untergrundorganisation finden und Cohaagen aufhalten. Die Linie zwischen Fantasie und Realität beginnt zu verschwimmen und das Schicksal seiner Welt hängt am seidenen Faden, als Quaid herausfindet, was seine wahre Identität, seine wahre Liebe und sein wahres Schicksal ist.