John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen - nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkeltochter seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht...

Polizist Danny gelingt es, den genialen Verbrecherkönig Miles bei einem spektakulären Millionen-Raub zu verknacken. Dabei kommt die Freundin des Gangsterbosses durch ein Unglück um. Der macht dafür Danny verantwortlich und schwört im Gefängnis Rache. Als Miles aus dem Knast ausbricht und Dannys Verlobte Molly entführt, muss dieser zwölf schier unlösbare Aufgaben bewältigen, sonst wird sie sterben.