Während eines Treffens wird der Vorsitzende der geheimen Diebesgilde "The Works" umgebracht und das unbezahlbare Collier von Kleopatra geklaut. Meisterdieb Lupin schwört daraufhin, den Mord an seinem einstigen Mentor zu rächen und das wertvolle Halsband zurückzustehlen. Unterstützt wird er dabei vom schwertschwingenden Samurai Goemon, dem schweigsamen Meisterschützen Jigen und der unberechenbaren Femme fatale Fujiko. Auf der weltumspannenden Suche nach den Drahtziehern und dem Schmuckstück dicht auf Lupins Fersen: Inspektor Zenigata, der davon besessen ist, Lupin endlich zur Strecke zu bringen!

In einer fernen Zukunft: Nach einem 50 Jahre währenden Krieg ist die Erde ein verwüsteter Planet und die meisten Überlebenden sind unheilbar erkrankt. Der Wissenschaftler Dr. Azuma forscht an einer genetischen Methode um die Menschheit zu heilen. Doch ein Unfall in seinem Forschungslabor hat schwerwiegende Folgen für die gesamte Welt: Aus der revolutionären Nährlösung erwachsen intelligente Mutantenwesen, welche die menschliche Rasse als Bedrohung ansehen. Die Mutanten nennen sich selbst "Neo Sapiens" und erklären schlussendlich der Menschheit den Krieg...