Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Die 30-jährige Supermarkt-Kassiererin Justine Last (Jennifer Aniston) kann ihre langweilige Arbeit und ihren liebevollen aber stets zugedröhnten Ehemann nicht mehr ertragen. Da tritt ein neuer, junger und ziemlich süßer Kollege in ihr Leben: Holden Worther (Jake Gyllenhaal), ein romantischer Freak und Möchtegern-Schriftsteller, der sich für die Inkarnation von Holden Caulfield aus dem Kultroman 'Der Fänger im Roggen' hält...

Bevor der Ernst des Lebens beginnt, wollen die College-Absolventinnen Alice und Darlene nochmal Spaß haben. Ziel ihrer Abenteuertour ist Bangkok. Ein Australier benutzt die Mädchen als Drogenkuriere. Alice und Darlene werden geschnappt und müssen für 33 Jahre ins Gefängnis.

Biker Cary Ford lebt für sein Motorrad. Doch jetzt braucht es um zu überleben. Die Bande der Reapers jagt ihn, weil sie fälschlicherweise für einen Mörder hält. Der Boss der Hellions will seinen Kopf und die Hehlerware, von der er annimmt, dass Cary sie sich unter den Nagel gerissen hat. Und das FBI möchte sich mit ihm unterhalten. Keine Regeln. Kein Limit.

Ben Holmes ist unterwegs von New York nach Savannah, wo er seine Verlobte Bridget heiraten will. Traditionell gab es am Abend zuvor den Junggesellenabend, bei dem ihm seine Kumpel eine Stripperin präsentierten, die so überwältigend war, dass Bens Opa mit einem Herzanfall ins Krankenhaus muss. Das soll ein schlechtes Omen sein, aber nur der Auftakt für das, was an den folgenden Tagen passiert. Als Ben - von Flugangst gepeinigt, das Flugzeug nach Savannah besteigt, nimmt Sarah Lewis den freien Platz neben ihm ein. Sie war ihm schon im Flughafengebäude aufgefallen, weil sie sich doch recht heftig von ihrem Partner verabschiedet hatte.