1861 in St. Petersburg geboren, begreift die junge Lou früh, dass sie als Ehefrau und Geliebte in der von Männern bestimmten Welt keine Chance hat, als Ebenbürtige zu bestehen. Der körperlichen Liebe erteilt sie fortan eine entschiedene Absage um als gleichwertig und selbstbestimmt akzeptiert zu werden. Auf ihrem Weg begegnet sie als wissenshungrige Studentin in Rom den Philosophen Paul Rée und Friedrich Nietzsche, die von dieser klugen und uneinnehmbaren Frau so fasziniert sind, dass sie ihr beide einen Heiratsantrag machen - ohne Erfolg. Doch als der junge, damals noch unbekannte Autor Rainer Maria Rilke auf der Bildfläche erscheint und die erfolgreiche Schriftstellerin mit Gedichten umwirbt, verliebt sie sich und wird seine Ratgeberin und Förderin. Im Alter von 50 Jahren lernt sie Sigmund Freud kennen und entdeckt die Psychoanalyse für sich, beeinflusst ihrerseits aber auch den berühmten Analytiker in seinen Theorien.

1957, als der Kalte Krieg auf einem Höhepunkt ist, gelingt den USA die Verhaftung des Sowjetagenten Rudolf Abel. Er wird vernommen, verweigert aber die Zusammenarbeit. Als Pflichtverteidiger bekommt er jemanden zur Seite gestellt, dessen Fähigkeiten außer Frage stehen, der jedoch als Versicherungsanwalt wenig Expertise für seinen neuen Auftrag mitbringt: James Donovan. Der Jurist ist skeptisch, zumal die Verteidigung eines feindlichen Agenten von vielen als Landesverrat angesehen wird.Donovans persönliche Lage spitzt sich zu, als ihn der CIA-Beamte Hoffman , beindruckt von Donovans Auftritten im Gerichtssaal, mit einer neuen Mission betraut. Das U-2-Spionage-Flugzeug des US-Piloten Francis Gary Powers wurde über der Sowjetunion abgeschossen. Donovan soll nach Ost-Berlin, um mit den Sowjets die Freilassung zu verhandeln - und einen Gefangenenaustausch zu initiieren...