Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Michael Myers ist tot! So lautet jedenfalls die offizielle Aussage der Polizei. Doch Laurie Strode, die Michaels brutales Massaker überlebt hat, ist sich sicher: er lebt und wird wieder zuschlagen. Aber obwohl seine Leiche niemals gefunden wurde, will niemand Laurie glauben. Als ein Jahr später die Straßen von Haddonfield wieder mit orangefarbenen Kürbisköpfen geschmückt sind, geschieht der erste grauenvolle Mord. Laurie weiß sofort, dass Michael zurückgekommen ist, um sie diesmal endgültig zu töten. Und Michael Myers wird Halloween in den blutigsten Tag des Jahres verwandeln.