So etwa hundert Jahre, nachdem ein skrupelloser Großgrundbesitzer fürs angeblich ewige Leben seine komplette mexikanische Dorfgemeinde opferte, und etwa fünfzig Jahre, nachdem eine durchreisende US-Familie im selben Dorf den brutalen Tod fand, verfahren sich zwei befreundete amerikanische Pärchen auf dem Weg zur Ranch der Eltern und landen im besagten Örtchen, ohne freilich zu ahnen, welch dunkle Geschichte sich damit verbindet. Wieder mal steht Allerseelen vor der Tür, und der Tag der Toten wurde in Mexiko immer schon gebührend gefeiert.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...