Brooke Meyers und Gary Grobowski haben sich auseinander gelebt und sind zur Trennung entschlossen. Doch das ist leichter gesagt als getan, denn keiner will aus dem gemeinsam gekauften Apartment ausziehen. Also richtet sich Brooke im Schlafzimmer ein, während Gary es sich auf dem Wohnzimmersofa gemütlich macht. Wäre doch gelacht, wenn es nicht gelänge, den anderen aus der Wohnung zu ekeln. Sie sorgt dafür, dass er aus dem gemeinsamen Bowlingteam fliegt. Er rächt sich mit einer wüsten Strip- und Pokerparty.

Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Während der Depression sorgt der Bankräuber John Dillinger in den USA für großes Aufsehen. Sein Charisma und seine dreisten Gefängnisausbrüche machen ihn zu einem Volkshelden, zumal er die Banken beraubt, die das Land erst in die Krise gestürzt haben. Doch J. Edgar Hoover, der Direktor des Bureau of Investigation, nutzt die Gunst der Stunde, um das Prestige seiner Organisation zu steigern, die später das FBI werden sollte. Und so erklärt er Dillinger zum Staatsfeind Nummer 1 und setzt mit Melvin Purvis seinen besten Mann auf den Bankräuber und seine Crew an.

Molly und Josh sind dickste Freunde seit Kindertagen und beide seit längerem getrennt in der Welt unterwegs, als sie einander anlässlich einer Familienfeier in der Heimat wiedersehen und Josh Molly einen recht ungewöhnlichen Antrag macht. Um seinem schwer krankem Vater eine letzte Freude zu bereiten, möchte Josh ihm eine bevorstehende Hochzeit vorgaukeln. Eine ideale und glaubwürdige Verlobte wäre Molly. Die zögert zunächst, willigt dann aber in die Charade ein, ohne zu ahnen, was die Sache noch für Folgen haben wird.

Kal-El vom Planeten Krypton wird von seinem Vater Jor-El in einer Rettungskapsel auf die ferne Erde gesendet, um dem drohenden Untergang des Planeten zu entgehen. Dort wird er im ländlichen Kansas von Martha und Jonathan Kent adoptiert. Er wächst unter dem Namen Clark Kent auf und übernimmt später einen Job als Journalist beim Daily Planet. Nur er und seine Adoptiveltern wissen, dass sich hinter dem unscheinbaren jungen Mann ein außerirdisches Wesen mit übernatürlichen Fähigkeiten verbirgt: Superman. Doch mit seinen überwältigenden Fähigkeiten kommt auch die Verantwortung unfassbare Entscheidungen treffen zu müssen. Als der brutale General Zod die Erde angreift, muss Superman seinem Schicksal folgen und die Menschheit beschützen.