Eine Gruppe von langjährigen Freundinnen macht einen Road Trip. Abby (Amy Poehler), Naomi (Maya Rudolph), Rebecca (Rachel Dratch), Catherine (Ana Gasteyer), Val (Paula Pell) und Tammy (Tina Fey) sind schon lange befreundet, haben sich aber etwas auseinandergelebt. Nun, da ein 50. Geburtstag gefeiert, an die alten Zeiten angeknüpft und sich vom Alltag erholt werden soll, reisen die Frauen nach Napa Valley - ins berühmteste Weinanbaugebiet Kaliforniens. Doch in der Clique brechen alte, nicht gelöste Probleme wieder auf und sorgen für Stress zwischen den Freundinnen. Es hat nicht lange gedauert, bis die Frauen aneinandergeraten sind - Wein, an dem kein Mangel herrscht, lockert ja bekanntlich die Zunge. Was ein vergnüglicher Geburtstagstrip werden sollte, wird von der Frage überschattet, ob man überhaupt noch miteinander befreundet ist...

Mark Bellison lebt in einer Welt in der es keine Lügen gibt und jeder völlig unzensiert und ungehemmt seine innersten Gedanken und Gefühle preisgibt. Das führt bisweilen zu den absurdesten Situationen, wenn z.B. eine Frau Mark gegenüber bei ihrem ersten gemeinsamen Blinddate ungeniert ihre Abneigung äußert. Doch dann gleitet Mark eines Tages die erste Lüge der Welt über die Lippen, als er von einer Bankangestellten missverstanden wird und er sie nicht korrigiert. Fortan eröffnen sich ihm völlig neue Möglichkeiten.

Im Dokumentarfilm Partymonster: Kratzen an der Oberfläche! geht der berühmte DJ DJ Fingablast der Geschichte seines Kindheitsidols DJ Slizzard aka Reverend Richard Wayne Gary Wayne auf den Grund. Er kann nicht glauben, dass Slizzard tatsächlich das Monster sein soll, als das ihn die Medien darstellen. Es dauert nicht lange, bis er Unterstützer findet.

Kim fühlt sich in ihrer bürgerlichen amerikanischen Existenz gefangen. Der Beruf der Journalistin ist langweiliger, als er klingt, und ihr Freund ödet sie sowieso an. Was kann sie also tun, um wieder etwas Aufregung in ihr Leben zu bringen? Sie lässt sich zur Kriegsberichterstatterin ernennen und reist nach Afghanistan.

Maura und Kate Ellis sind zwei Schwestern, die unterschiedlicher kaum sein könnten: Die frisch geschiedene Maura ist Krankenschwester und sehr hilfsbereit, Kate dagegen so rebellisch, dass sie keinen Job lange halten kann - und ihre Tochter im Teenageralter auch nicht, die macht sich ob ihrer kindischen Mutter aus dem Staub. Trotz ihrer Unterschiede halten Maura und Kate zusammen, sind sich nahe. Als ihre Eltern beschließen, das Haus zu verkaufen, an dem viele Kindheits- und Jugenderinnerungen der Schwestern hängen, kehren die Frauen noch einmal an ihren Heimatort zurück. Sie sollen, während ihre Eltern unterwegs sind, ihre alten Zimmer ausräumen. Da kommt Maura und Kate eine Idee, wie der Verkauf des Hauses zu verhindern ist: Sie wollen eine wilde Party schmeißen, auf dass nach der Fete niemand mehr Lust hat, einzuziehen.