Ein junger Mann ist hin- und hergerissen zwischen seinem Traum von einem Leben als Sommelier und dem Wunsch seines Vaters, er möge das Familienunternehmen weiterführen.

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Spacecom-Raumfahrt-Ingenieur Roy McBride ist ein glücklich verheirateter, leicht autistischer Einzelgänger, der es nie verwunden hat, dass sein Vater vor 20 Jahren zu einer mysteriösen Mission zum Neptun aufbrach, von der er nie zurückkehrte. Er wollte dort nach intelligentem, außerirdischen Leben suchen und hat dabei mit höchst gefährlichem Material experimentiert. Warum sein Vater nie zurückkehrte und ob er fand, wonach er suchte, möchte Roy nun endlich herausfinden: Er startet selbst in den Weltraum und stößt dabei auf Geheimnisse, die alles, was wir über die menschliche Existenz und unseren Platz im Universum zu wissen glaubten, in Frage stellen - denn die Experimente seines Vaters bedrohen das ganze Solarsystem. Eine "Welle"? ist entstanden, die zu gefährlichen Technikausfällen und Flugzeugabstürzen führt... Roy tritt mutig die Mission an, an deren Ende die Vernichtung der Arbeit seines verehrten Vaters stehen könnte.

Hinter Anna Poliatovas beeindruckender Schönheit liegt ein brutales Geheimnis. Neben ihrer Arbeit als angesagtes Model in Paris arbeitet die junge Russin aufgrund ihrer unbändigen Kraft und Geschicklichkeit als Elite-Attentäterin für den KGB und zählt zu der gefürchtetsten Killerin im Auftrag der russischen Regierung. Doch schon bald nimmt die CIA Anna ins Visier und sie verstrickt sich immer mehr in ein Netz aus Lügen und Intrigen bis ein Ausweg in weite Ferne rückt.

Die Eltern Frank (Alec Baldwin) und Nancy (Salma Hayek), die die meiste Zeit betrunken den Alltag verbringen, versuchen ihre immer größer werdenden finanziellen Probleme vor ihrer Tochter und den engsten sozialen Kontakten zu verschleiern. Dafür engagieren sie sich zunehmend in Nachbarschaftsprogrammen, in der Hoffnung, keine Aufmerksamkeit zu erregen. Außerdem verticken sie Besitz, der ihnen nicht gehört und vermieten ein Haus, ohne dass der Eigentümer etwas davon weiß...