Die vier besten Freundinnen Tibby, Carmen, Lena und Bridget besuchen mittlerweile unterschiedliche Colleges, weshalb insbesondere Carmen hofft, dass sie in den nun anstehenden Sommerferien wieder wie in guten alten Zeiten viel unternehmen werden. Allerdings haben alle von ihnen eigene Pläne, die sie auch weiterhin den größten Teil der Ferien trennen werden. Verbunden werden sie nur durch ihre "Wunderjeans", die allen von ihnen passt und die sie den ganzen Sommer über hin- und herschicken...

Zerophilie ist eine höchst seltene "Krankheit", die nur einen unter zig Millionen Erdenbürgern trifft: Dank eines zusätzlichen "Z-Chromosoms" wechselt die betroffene Person jedes Mal das Geschlecht, wenn sie sexuell erregt ist - vorausgesetzt, sie hatte schon einmal Sex. Auch der junge Luke wird von der beginnenden Verwandlung überrascht, nachdem er kurz zuvor mit einer unbekannten Schönen sein erstes Mal erlebt hat. Seine Transformation ist noch unvollständig, doch fortan muss er seine sichtlich gewachsenen Brüste vor neugierigen Blicken verbergen. Völlig verunsichert vertraut sich Luke seinem besten Freund Keenan an. Keenan findet nach einigen Recherchen eine Expertin für Zerophilie.

Es beginnt ohne erkennbare Vorwarnung. Es scheint aus dem Nichts zu kommen. Innerhalb von Minuten bricht eine Welle mysteriöser und grauenhafter Todesfälle über große amerikanische Metropolen herein, die sich jeder Erklärung entziehen und in ihrer schockierenden Destruktivität unvorstellbar sind. Was ist verantwortlich für diesen plötzlichen Zusammenbruch menschlichen Verhaltens? Ein neuer Terroranschlag, ein fehlgeschlagenes Experiment, eine teuflische biochemische Waffe, ein Virus der außer Kontrolle geraten ist? Und wie wird es übertragen? Über die Luft? Über das Wasser?...

Der Film hat keine Handlung im klassischen Sinn und ist nicht chronologisch aufgebaut. Er zeigt in sechs verschiedenen Handlungssträngen Figuren, anhand derer Facetten aus dem Leben von Bob Dylan dargestellt werden. Die Episoden wandeln zwischen realen, verbürgten Szenen und philosophischen, abstrakten Metabetrachtungen. Unter anderem wird gezeigt, wie Dylan im Jahr 1965 anfängt, die elektrische Gitarre Fender Stratocaster zu benutzen (anhand der filmischen Figur Jude Quinn). Außerdem wird in Anlehnung an den Western Pat Garrett jagt Billy the Kid, zu dem Dylan den Soundtrack schrieb, Richard Gere als Billy the Kid gezeigt (als Parallele zu dem älteren Bob Dylan), der anfangs nur ein ruhiges Leben führen will und dann in einer Art Comeback seinen alten Widersacher Pat Garret ein letztes mal überlistet.