An ihrem Hochzeitstag wird Susan Murphy, die ein ganz normales Leben in Kalifornien führt, von einem Meteor und dessen glibberigem Weltraumschleim getroffen. Dadurch wächst sie auf eine Körpergröße von 15 Metern und wird umgehend vom Militär verhaftet. Auf einem abgelegenen Sicherheitsgelände lebt sie fortan als "Monster" zusammen mit vielen weiteren seltsamen Gestalten. Als die Erde jedoch von Außerirdischen attackiert wird, gibt es nur Möglichkeit die Welt zu retten: Susan muss zusammen mit den anderen Mutanten gegen die Aliens kämpfen.

Will Stronghold ist ein Teenager wie viele andere auch. Doch er hat ein besonderes Problem: Er ist zwar der Sohn der legendären Superhelden Captain Stronghold und Josie Jetstream, doch an sich selbst hat er noch keine außergewöhnlichen Fähigkeiten entdeckt. Also wird er in die Eliteanstalt Sky High gesteckt. Dennoch folgt nach erfolgreich absolvierter Ausbildung nur die Einstufung als "Sidekick", nicht als "Hero". Überaus schmerzlich - bis die Familie bedroht wird und er sein wahres Können unter Beweis stellen darf.