Die leicht debilen Freunde Lloyd Christmas und Harry Dune sind in die Jahre gekommen. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen sich die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender machen - währenddessen machen sie eine unerwartete Entdeckung: In einer Nachricht erfährt Harry, dass er vor Jahren Vater geworden ist. Über Umwege bringen sie in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte - und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und eine wahnwitziger Road Trip beginnt, auf dem Harry seine Tochter finden möchte, um sein Leben zu retten, und Lloyd, um Harrys attraktive Tochter für sich zu gewinnen...

Als die junge Danni ihren neuen Job als Krankenschwester im All Saints Memorial Krankenhaus beginnt, freundet sie sich sofort mit der attraktiven Kollegin Abby Russell an. Abby erscheint von außen wie eine gutmütige Krankenschwester, doch sie hat ein dunkles Geheimnis: Auf ihren nächtlichen Touren durch New Yorks Bars und Clubs lockt sie untreue Männer mit Hilfe ihres verführerischen Aussehens in eine Falle, um sie anschließend zu töten. Nach einer wilden Partynacht landen Abby und Danni im Bett und Abbys anfängliche Sympathie für ihre Kollegin wird zur Besessenheit. Sie möchte um jeden Preis eine Beziehung mit ihr eingehen, doch diese weist sie zurück und ahnt nicht, dass sie damit das Leben ihres Freundes Steve und ihr eigenes riskiert.