Nachdem der gesuchte Auftragskiller Jesse Weiland von Detective Bud Carter von der Baton-Rouge-Polizei verhaftet wurde, konnte dieser überzeugt werden, in Zukunft für den Cop als Informant zu arbeiten. Mit Jesses Hilfe konnte Bud eine der größten Gangsterorganisationen im Süden zerbersten und im Ansehen seiner Kollegen aufsteigen. Doch das Blatt wendet sich wieder, denn schon bald steht Bud auf der Tötungsliste des Syndikatsbosses Lutin und auch Jesse fliegt als Komplize der Polizei auf. Als Lutin dessen Familie hinrichten lässt, sinnt der frühere Killer auf Rache. Bud muss Jesse schleunigst von seinem blutigen Pfad abbringen, denn nur ein kühler Kopf hilft den ungleichen Komplizen, das Gangsterkartell auszuheben und sich gegenseitig aus der Schusslinie zu ziehen.

Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Detective Marty Kingston aus Detroit führt ein Undercover-Team von Drogenermittlern, deren Mitglieder systematisch ermordet werden. Um den Killern auf die Spur zu kommen, verbündet er sich mit einem jungen Cop vom Morddezernat. Doch keiner der beiden ist darauf vorbereitet, was sie herausfinden werden.

Brazil (Jean-Claude Van Damme) ist ein Auftragskiller, der jeden Job annimmt, solange der Preis stimmt. Flint (Scott Atkins) hat das Killergeschäft aufgegeben, nachdem seine Frau durch den brutalen Angriff eines skrupellosen Drogendealers ins Koma gefallen ist. Als beide auf diesen kaltblütigen Drogendealer angesetzt werden, wollen sowohl Brazil als auch Flint ihn tot sehen - einer wegen des Geldes, der andere aus Rache. Da korrupte Interpol-Agenten und üble Mitglieder des Gangstermilieus ihnen dicht auf den Fersen sind, schließen sich beide Killer widerstrebend zusammen, um ihr Opfer schnell auszuschalten, bevor sie selbst getötet werden.