Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Um sich vor ihren Feinden zu verstecken, schleppt Captain Smek sein außerirdisches Volk, die Boov, von Planet zu Planet. Nur um immer wieder festzustellen, dass nicht jeder Planet als Zufluchtsort geeignet ist: Fleischfressende Würmer, Laser-Tintenfische und Lava-Einöden sind schließlich nicht das, was sich die Boovs für ihre neue Heimat vorgestellt haben. Nach einer langen, kräftezehrenden Reise durchs Weltall deutet sich aber doch noch ein glückliches Ende für die friedlichen Aliens an: Bis auf den seltsamen Namen "Erde" scheint dieser Planet perfekt. Kurzerhand beginnen die Boovs, die menschliche Bevölkerung umzusiedeln. Als ein Außerirdischer namens Oh aber den Fehler macht, ihren gefürchteten Feinden den neuen Aufenthaltsort der Boovs zu verraten, ist auch in der neuen Heimat niemand mehr sicher. Um seinen Missgeschick wieder auszubügeln, begibt sich Oh deshalb gemeinsam mit dem Teenager-Mädchen Tip, das der Umsiedlung entkommen ist, auf eine abenteuerliche Reise um die Welt...