Fünf lange Jahre ist es her, dass die vier eigentlich besten Freundinnen Ryan (Regina Hall), Sasha (Queen Latifah), Lisa (Jada Pinkett Smith) und Dina (Tiffany Haddish) zum letzten Mal zusammen feiern waren, zu viel hatten sie in der Zwischenzeit mit Beruf, Familiengründung und diversen Beziehungen zu tun. Doch nun steht das große Wiedersehen an, denn die selbsternannte "Flossy Posse" reist gemeinsam zum legendären Essence Festival in New Orleans. Und eines steht für die vier ehemaligen Partyköniginnen fest: Sie wollen die wilden College-Tage wiederaufleben lassen! Doch während sie ein spektakuläres Dance-Off veranstalten, mit heißen Typen flirten und vielleicht ein klein wenig zu tief ins Glas schauen, merken die vier vor allem eines: Am meisten Verlass ist noch immer auf die besten Freundinnen...

Jacob Martin (Chace Crawford) erfährt eines Tages, dass sich sein Vater umgebracht hat. Damit er aber an dessen Vermögen kommen kann, soll Jacob die Todesurkunde einer Tante vorweisen, andernfalls kann er das Erbe vergessen. Doch der letzte bekannte Aufenthaltsort der Tante ist ausgerechnet die psychiatrische Anstalt Eloise, die für ihre furchtbaren Heilpraktiken berüchtigt war und die vor 30 Jahren bei einem Feuer vollständig zerstört wurde. Mit seinem Kumpel Dell (Brandon T. Jackson), dem Eloise-Kenner Scott (P.J. Byrne) und dessen Schwester Pia (Eliza Dushku) betritt Jacob die Ruine. Schon bald müssen die Freunde feststellen, dass sich noch eine ganze Menge in Eloise regt und die einstigen Patienten und Ärzte Jagd auf Eindringlinge machen. Während Jacob und seine Freunde um ihr Überleben kämpfen, vermischen sich die Zeit- und Wahrnehmungsebenen und ein Entkommen erscheint unmöglich...