Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Es sind die "Roaring Twenties"? in den USA, das Land befindet sich in den festen Händen der Prohibition. Das hält die Menschen jedoch nicht vom Trinken ab. Es gibt genug Schmuggler, Schwarzbrennereien und illegale Kneipen, die die Bevölkerung mit Alkohol versorgen. Einer der Schmuggler ist Joe Coughlin. Joe, der Sohn eines Polizisten, wendet sich vom Gesetz ab und fängt in einer mächtigen Verbrecherorganisation als einfacher Gauner an.