Renee weiß sehr wohl wie es ist, gerade so knapper Durchschnitt in der Welt der Schönen zu sein. Doch ihr Selbstbild ändert sich buchstäblich schlagartig mit einem ungebremsten Sturz vom Fitnessrad: plötzlich sieht sie sich wunderschön, auch wenn ihre Umgebung das nicht genauso erkennt und der Kopf dazu noch ganz schön brummt. Mit ganz neuem Selbstvertrauen klettert sie unerwartet auf der Karriereleiter einer Kosmetikfirma nach oben und gewinnt endlich den Respekt der von ihr so bewunderten Chefin Avery LeClaire. Doch was passiert, wenn sich die anfängliche Wirkung verflüchtigt und die Realität wieder einsetzt?

Jeff Bauman (Jake Gyllenhaal) steht an der Ziellinie des Boston-Marathon von 2013, um seine Ex-Freundin Erin (Tatiana Maslany) anzufeuern - und hoffentlich zurückzugewinnen - nichtahnend, dass sich sein Leben im nächsten Moment für immer verändern wird. In der Nähe des 27-Jährigen explodiert ein Sprengsatz, der ihm beide Beine wegreißt. Bauman wird mit vielen anderen Schwerverletzten sofort ins Krankenhaus gebracht. Nachdem er das Bewusstsein wiedererlangt, kann er einen der Attentäter identifizieren und den Ermittlern entscheidende Hinweise liefern, um die Terroristen zu fassen. Jeffs eigener Kampf hingegen steht ganz am Anfang. Für ihn beginnen langwierige Reha-Maßnahmen, die er nur durch die unermüdliche Unterstützung von Erin und seiner eigenwilligen Familie durchsteht. Seine Art, mit dem niederschmetternden Schicksal umzugehen, lässt ihn zu einem Helden wider Willen werden und den Weg zurück ins Leben finden.

Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.