In der Mitte des 19. Jahrhunderts beginnt der Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit der Arbeit an der ersten Ausgabe des mittlerweile berühmten Oxford English Dictionary, dem umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Dabei bekommt er Hilfe vom Psychopathen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der als Patient in einer Hochsicherheits-Psychatrie einsitzt und über 10.000 Beiträge schickt.

Einst wollte die böse Königin Cleokatztra mit Hilfe ihres magischen Amuletts die Katzen zu den höchsten Wesen auf Erden erheben, und konnte nur durch einen wackeren Welpen daran gehindert werden. In der Gegenwart greift nun erneut ein Bösewicht nach dem Amulett, um das Werk der Katzen zu vollenden. Doch hat er die Rechnung ohne die Buddies gemacht. Die fünf Hundewelpen folgen ihrem Herrchen, dem Enkel vom Chefarchäologen, heimlich bis nach Ägypten und nehmen den Kampf auf.