Hiro Hamada ist ein brillanter Teenager und lebt in der futuristischen Stadt San Fransokyo ein relativ normales Leben. Zumindest solange, bis ihm sein Bruder Tadashi den aufblasbaren Roboter Baymax baut, zu dem Hiro schnell eine ganz besondere Beziehung entwickelt. Baymax' tatkräftige Unterstützung kann der aufgeweckte Junge definitiv gut gebrauchen, droht doch schon bald eine kriminelle Organisation damit, seine Heimatstadt zu zerstören. Mit der Hilfe von Baymax und seinen Freunden Go Go Tomago, Wasabi, Honey Lemon und Fred beschließt Hiro, alles zu tun, um die Katastrophe zu verhindern.

Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...