Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Bob und Walt sind Brüder, aber wie siamesische Zwillinge, denn sie sind am Rücken zusammengewachsen und medizienisch unzertrennlich. Beide haben die gleichen Hobbies und die gleichen Vorstellungen vom Leben. Walt treibt es aber schließlich nach Hollywood, um Karriere beim Film zu machen, denn eigentlich ist sein größter Traum ein großer Star am Schauspiel-Himmel zu werden. In Los Angeles angekommen, ergeben sich aber langsam kleine Spannungen unter den Brüdern, da Bob viel zu gestresst ist vom Leben in Hollywood. Das ändert sich auch nicht, als plötzlich seine Internet-Bekanntschaft April auftaucht. Als Walt dann noch für eine TV-Show mit Cher gecastet wird, die der ganz große Renner wird, ist die einstige Harmonie zwischen den beiden endgültig vorbei. Denn der Starrummel verändert jeden....