Ein wahnsinniger Serienkiller versetzt die Bewohner Manhattans in Angst und Schrecken. Um den grausamen Mörder zu fassen, muss sich die junge Polizistin Amelia Donaghy mit dem ehemaligen Detective Lincoln Rhyme zusammentun. Einst einer der führenden Kriminologen des Landes, ist der Experte in Spurensicherung zwar seit einem Unfall bewegungsunfähig ans Bett gefesselt, gilt aber dennoch Dank seines legendären Spürsinns weiterhin als brillanter Ermittler. Amelia ersetzt Rhyme in der Außenwelt bald Augen, Ohren und Beine. In einem Wettlauf gegen die Zeit müssen die beiden versuchen, sich in den Killer hineinzuversetzen, um ihn zu schnappen, ehe er erneut zuschlagen kann.

Nachdem er bei einem biochemischen Experiment so stark verstrahlt wurde, dass er sich, wann immer er gereizt oder wütend wird, in das grüne Monstrum Hulk verwandelt, lebt der Wissenschaftler Bruce Banner ein zurückgezogenes Leben im brasilianischen Exil. Dorthin hat es ihn auf der Flucht vor dem Militärgeneral Ross verschlagen, der alles unternimmt, um den ehemaligen Freund seiner Tochter Betty für seine Zwecke zu missbrauchen. Während sich für Banner die Uhr rückwärts dreht, er nach einem Gegenmittel für die Mutation forscht und seine Wut unter Kontrolle zu bringen versucht, unterläuft ihm ein Missgeschick: General Ross gelingt es, Banner ausfindig zu machen. Auf der Flucht vor dem Militär und dem ehrgeizigen Soldaten Blonsky sucht er Zuflucht bei Betty, die ihm dabei hilft, die unfreiwilligen Superkräfte zu kontrollieren. Blonsky hat sich Banners einstige Formel zueigen gemacht und ist zur Kampfbestie Abomination mutiert.

Als Soldat Kelly bemüht sich das verwöhnte Girlie nach Kräften, sich nicht allzu ungeschickt anzustellen. Doch Kelly hat ganz eigene Vorstellungen von militärischen Tugenden und liegt mit ihrer strengen Vorgesetzten ständig im Clinch. Die kann nämlich über Kellys wenig militärische Ungeschicklichkeit gar nicht lachen und ist fest entschlossen, der lebenslustigen Soldatin den Spass auszutreiben.