Nach den Geschehnissen mit den Avengers in New York zieht sich Steve Rogers nach Washington zurück. Dort hat er nach wie vor Probleme, sich an das moderne Leben zu gewöhnen. Doch er wird wieder in den Einsatz berufen, als ein S.H.I.E.L.D.-Agent Ziel eines Angriffs wird. Dies ist nur der Beginn eines größeren Plans, der die ganze Welt in Gefahr bringen könnte. Steve kehrt als Captain America zurück und versucht mit Hilfe von Agentin Romanoff, auch bekannt als Black Widow, die Verschwörung aufzuklären. Die Beiden erhalten zusätzliche Unterstützung vom Falken. Die Mission birgt einige Gefahren und die beiden werden oftmals Ziel von Attentaten. Doch die größte Gefahr ist der Gegner selbst: der Winter Soldier.

Leo Cauffield, Chef der britischen Gegenspionage, der versagt hat, zwei befreundete Cambridge-Abgänger zu verhaften - Spione, die gerade zuvor an Moskau verraten haben - tritt zurück und wird Journalist. In Beirut, heimat seines zum Islam konvertierten Vaters, verführt Leo Sally Tyler dazu, sich für ihn von ihrem Ehemann scheiden zu lassen. Ihre glückliche Zeit mit Kindern beider Ehen wird ein paar Jahre später zerstört als Leo plötzlich verschwindet; Sally findet bald heraus, daß er verdächtigt wird, ebenfalls nach Moskau verschwunden zu sein, was sie nicht glauben will. Währenddessen wollen westliche Geheimdienste Leo zurück - tot oder lebendig.

Ein Virus ist mutiert und hat die Menschen befallen. Eine Heilung ist nicht in Sicht. Die Epidemie hat fast die ganze Menschheit ausgelöscht. Niemand ist sicher und niemandem kann man trauen, denn die Ansteckungsgefahr ist allgegenwärtig. In dieser dramatischen Situation machen sich vier junge Freunde auf den Weg zu einem abgelegenen Strand, um das Ende der Seuche abzuwarten: Brian, dessen jüngerer Bruder Danny, Brians Freundin Bobby und Dannys Schulfreundin Kate. Als sie auf ein liegengebliebenes Auto stoßen, wissen sie nicht, dass sie damit ihr Schicksal besiegelt haben. Ihre Reise in den Süden wird zu einem tödlichen Kampf gegen gefährliche Infizierte, wahnsinnig gewordene Überlebende, tollwütige Hunde - und schließlich gegeneinander.