Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Doug Glatt ist ein Loser, wie er im Buche steht: er hat keinen richtigen Job, keine feste Freundin und auch sonst bekommt er im Leben nichts auf die Reihe. Als sein bester Freund Pat bei einem Eishockeyspiel mit einem der Spieler aneinander gerät, geht Doug seinem Kumpel ohne mit der Wimper zu zucken zur Hilfe und zeigt, was eine Rechte ist. Der Coach ist davon so begeistert, dass er ihn vom Fleck weg als "Goon" engagiert. Doug mag zwar nicht der beste Läufer auf dem Eis sein, aber zuschlagen kann er wie kein anderer. Wird er es schaffen, das zerrüttete Team wieder zusammenzuführen und es damit an die Spitze des Eishockey-Sports zu bringen?

Nach dem Tod seines Sohnes entwickelt der Wissenschaftler Dr. Tenma einen Roboter mit Superkräften, der seinem Jungen sehr ähnlich sieht. Er wird damit aber auf Dauer nicht fertig und verstößt ihn. Damit beginnt für Astro Boy das größte Abenteuer seines Lebens.

Rob, Nathan und Lube besuchen dieselbe High School und haben nur ein Ziel: Sie wollen unbedingt bei den Frauen ihrer Träume landen. Zufällig entdeckt das Trio in der Schulbibliothek das legendäre Buch der Liebe. Das Geheimwissen dieses einzigartigen Sex-Ratgebers verhalf schon ganzen Schülergenerationen zu erregenden Höhepunkten. Doch leider fehlen in dem lüsternen Leitfaden ein paar Seiten, so dass die erotischen Eskapaden der unerfahrenen Teenager zum peinlichen Reinfall werden.

Gerade erst hat Nachtwächter Larry in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt und im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt ...

Der Waschbär Richie stiehlt dem noch Winterschlaf haltenden Bären Vincent seine gesamten Vorräte. Dabei wird Richie erwischt und vom Bären gezwungen, alle Vorräte, die während des Diebstahlversuchs aus der Höhle auf eine Straße und vor einen LKW gefallen sind, innerhalb einer Woche wiederzubeschaffen, sonst wird er gefressen. Auf der Suche nach neuen Vorräten für Vincent lernt er die bunt zusammengewürfelte Familie der Schildkröte Verne kennen, die gerade ihren Winterschlaf beendet hat. Diese besteht aus Schildkröte Verne, Eichhörnchen Hammy, Stinktier Stella sowie zwei Opossums und fünf Stachelschweinen. Mit Hilfe dieser Gruppe will er in die neugebaute Vorstadt hinter der großen Hecke eindringen, die während des Winterschlafs der Gruppe gepflanzt wurde und nun deren Wald begrenzt. Richie will in der Siedlung die Vorräte für Vincent stehlen.

Doug Kinney ist Bauingenieur. Wegen seine stressigen Berufs hat er wenig Zeit für Dinge, die nicht beruflicher Natur sind. Da macht ihm Wissenschaftler Leeds ein verlockenes Angebot: Er will ihn klonen! Doug geht darauf ein und hat fortan eine Kopie, die seine Arbeit erledigt, während er sich den süßen Dingen des Lebens widmet. Es dauert nicht lange, da lässt er einen weiteren Klon herstellen. Schließlich möchte er sich nicht nur um seine Familie und Frau kümmern, sondern auch mal nur um sich selbst. Doch auch bei zwei Klonen soll es nicht bleiben, denn der neueste Klon beauftragt auf eigene Faust eine weitere Verdopplung - bloß ist die Kopie von der Kopie geistig minderbemittelt. Für den originalen Doug wird es zunehmend schwieriger, sein Vierfachleben unter Kontrolle zu halten. Was ist z. B., wenn einer der Klone Sex mit Ehefrau Laura haben will?

In einem Kinderheim in Los Angeles wohnt das Waisenkind Calvin Cambridge. Eines Tages bei einem Keks-Verkauf vor dem Los Angeles Knights Stadion begegnet er dem Coach der Knights. Der reserviert ihm ein paar Karten für das nächste Spiel. Am nächsten Tag findet er in einer Kiste geheimnisvolle Schuhe von Michael Jordan. Bei dem Spiel von den Knights hat er die Schuhe an, worauf er zufällig durch einen Wettbewerb gegen den Basketball-Spieler Tracey Reynolds antreten muss. Er gewinnt gegen Tracey durch eine merkwürdige Art. Er wird von den Knights gebeten, mit ihnen zu spielen. Zuerst gefällt das Tracey gar nicht, doch später kann er Calvin immer mehr leiden. Kurz vor dem Play-off-Spiel werden die Schuhe vom gemeinen Heimleiter gestohlen, doch er kann die Schuhe dank seinen Freunden wieder beschaffen. Obwohl die Schuhe kaputtgegangen sind, kann er das Spiel noch gewinnen. Später werden er und sein bester Freund Murph von Tracey adoptiert

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.