In einem japanischen Atomkraftwerk, in dem der amerikanische Ingenieur Joe Brody und seine Frau Sandra beschäftigt sind, kommt es zu einer Katastrophe. Noch Jahre später versucht Joe, der als einer der wenigen überlebt hat, die wahren Ursachen des Unglücks aufzuklären. Und seine Intuition gibt ihm Recht. Zusammen mit seinem Sohn Ford und dem Wissenschaftler Ichiro Serizawa findet er heraus, dass ein riesiges Monster für die Katastrophe von damals verantwortlich war. Und jetzt schlägt es wieder zu! Das Militär ist machtlos. Kann der sagenumwobene Godzilla helfen?

Sechs Jahre sind vergangen, seitdem die NASA eine Sonde auf den Jupitermond Europa geschickt hat, um nach Leben zu forschen. Auf dem Heimweg zerbricht die Sonde über Mexiko, wenig später tauchen Monster auf, die von der Armee weitläufig eingesperrt werden. Fotograf Andrew soll Sam, die Tochter seines Verlegers, aus dem Gefahrengebiet zurück in die USA bringen, bevor alle Wege geschlossen werden. Sie verpassen die letzte Fähre und müssen sich ihren Weg durch die sogenannte Infizierte Zone bahnen.