Hunde und Katzen stehen seit jeher auf Kriegsfuß. Das ändert sich schlagartig, als das Kätzchen Kitty Kahlohr, Ex-Spionageagentin der Organisation MEOWS, dem Größenwahnsinn verfällt und sich mit einem teuflischen Vorhaben nicht nur die Hundewelt untertan machen will, sondern auch die eigenen Artgenossen. So schließen sich Katzen und Hunde kurzerhand zu einem Agententeam zusammen, um gegen den gemeinsamen Erzfeind vorzugehen. Schließlich ist ja auch noch das Leben ihrer Herrchen in Gefahr.

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Gemeinsam mit seinem besten Freund Cal bildet Ricky das erfolgreichste Rennfahrerteam der amerikanische NASCAR - bis ein französischer Konkurrent auftaucht.