Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Es gibt Männer, die sind bei Frauen so beliebt wie Kakerlaken und ebenso resistent gegen jegliche Entfernung. Da helfen nur unkonventionelle Methoden der Schädlingsbekämpfung. Statt das richterlich verordnete Anti-Aggressions-Training für Frauen brav zu absolvieren, entwickeln Alex und Nikki mit Kammerjägerin Stella deshalb ein kreatives Servicekonzept der ganz besonderen Art. Der Begriff "Ungeziefervernichtung"? bekommt für Stellas Firma eine wesentlich umfassendere Bedeutung. Und es herrscht kein Mangel an Kundinnen, die Probleme mit dem Ex oder Noch-nicht-Ex endgültig lösen wollen.

Cop Terence McDonagh muss den grausamen Mord an einer afrikanischen Einwandererfamilie aufklären. Ein Zeuge, der Botenjungen Daryl, taucht auf, doch während sich Terence um dessen Sicherheit kümmert, kommt es zu immer mehr Problemen. Als schliesslich seine Freundin in Gefahr gerät, droht die Situation zu eskalieren.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.