1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Kurz vor ihrem Tod schenkt die Mensch-Alien-Kreatur Eve einer Tochter das Leben: Sara. Der Wissenschaftler Dr. Abbott versteckt Sara in seinem Laboratorium. Besessen von der Idee, eine neue, perfekte Rasse zu züchten, braucht er Saras perfekten Organismus. An den wollen allerdings auch eine ganze Horde von Alien-Mischlingen aus den früheren Sexabenteuern der mörderischen Species-Kreaturen ran, weil sie an einem tödlichen Immundefekt leiden. Und so nimmt das Unheil seinen Lauf, zudem Abbotts gutaussehender Assistent Dean mehr und mehr Abscheut gegen die Experimente an der attraktiven Sara entwickelt...