Die Fowlers sind eine ganz normale Durchschnittsfamilie, die in dem kleinen beschaulichen Ort Maine wohnt. Matt ist der Arzt in der Stadt und liebt es fischen zu gehen, seine Frau Ruth führt den Schul-Chor und ihr Sohn Frank ist momentan zu Besuch, da er gerade das erste Jahr auf dem College hinter sich gebracht hat. Jedoch hat Frank eine heimliche Liebe, die junge Mutter Natalie, die noch nicht offiziell von ihrem Ex-Mann Richard geschieden ist. Dieser kann es nicht aushalten seine Frau mit einem anderen Mann herumlaufen zu sehen, besonders nicht, wenn es sich in seinen Augen um einen noch so jungen Burschen handelt. Die Lage spitzt sich nach und nach immer weiter zu, bis die gesamte Situation in einer Tragödie zu enden droht, die nicht nur die Fowlers für immer verändern wird...

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Der Archäologe Dr.Henry Jones wird, nachdem er von seinem französischen Kollegen Belloq nach einer Bergung aus einem Aztekengrab hereingelegt wurde, von Regierungsagenten auf die Bundeslade angesetzt, das Behältnis in dem Moses' Gesetzestafeln aufbewahrt wurden.Laut Geheiminformationen suchen die Nazis nach der Lade, da sie den Besitzer unbesiegbar machen soll. Jones, genannt Indiana Jones, reist daraufhin nach Nepal, wo er einen alten Kollegen aufspüren will, jedoch nur dessen Tochter findet, die sich an ihn ranhängt. Ein altes Schmuckstück führt sie nach Ägypten, wo die Nazis mit Belloqs Hilfe bereits Ausgrabungen vornehmen. So kommt es zum Wettlauf um die Auffindung der Quelle der Seelen, wo die Lade stehen soll. Doch auch nachdem die Lade aus der schlangenverseuchten Quelle geborgen ist, ist das Spiel noch lange nicht vorbei....