Als zwei französische Forscher im Wasser um den kleinen Küstenort Claridge, Maryland herum an der Chesapeake Bay eine sehr hohe Konzentration an verschiedenen Giften feststellen und dies dem Bürgermeister mitteilen, wiegelt dieser die Gefahr ab, da kurz vor den anstehenden Feierlichkeiten zum 04. Juli keine Panik unter Anwohnern und Gästen entstehen soll. Am Tag der Unabhängigkeit ist es dann aber so weit: Zunächst sind es nur Unmengen an toten Fischen, die an Land geschwemmt werden, bis die Menschen die tatsächliche Ursache ergründen können. Eine durch die Gifte mutierte Abart eines Endoparasiten springt von den Fischen auf den Wirt Mensch über - mit fatalen Folgen. Nur das Jahre später veröffentlichte Video- und Audio-Material offenbart, was sich am 04. Juli 2009 wirklich zugetragen hat in Claridge, Maryland.

Leonard Shelby hat bei einem Unfall sein Kurzeitgedächtnis verloren. Zwar weiß er, wer er ist, doch er kann sich keine Namen, keine Begegnungen länger als ein paar Minuten merken. Sein Leben besteht aus einem Berg Notizen, Fotos und Tätowierungen, mit denen sein Körper übersät ist. Der Film beginnt mit einem Mord, festgehalten auf einem Polaroid. Der einzige Hinweis, dass Shelby den Mord begangen hat. Ein Mann ohne Gedächtnis kann von seiner Umwelt leicht missbraucht werden. Shelby versucht aus dem Wirrwarr von Notizen und Fotos das Geschehen zu entschlüsseln. Wenn er vor dem Spiegel steht, sieht er die Tätowierung: Finde den Mörder deiner Frau. Töte ihn.