Lightning McQueen ist ein alter Hase im Rennzirkus. Doch obwohl er von einer neuen Generation Rennwagen mehr und mehr ins Abseits gedrängt wird, will der rote Flitzer vom Ruhestand nichts wissen, vielmehr steckt er sich ein neues ehrgeiziges Ziel: Er will das Piston-Cup-Rennen gewinnen und den Jungspunden zeigen, dass er immer noch das Zeug zum Sieger hat. Doch vor allem der blitzschnelle Newcomer Jackson Storm ist für Lightning McQueen ein ernstzunehmender Gegner und mit etlichen technischen Spielereien ausgestattet, über die McQueen nicht verfügt. Und so holt er sich Hilfe von der jungen Renntechnikerin Cruz Ramirez: Sie soll ihn trainieren und ihm die neuesten Tricks aus dem Rennzirkus beibringen. Und sie hat auch schon ein paar Ideen, wie sie Lightning zurück in die Spur helfen kann...

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!

Das Rennauto Lightning McQueen ist von sich überzeugt: schnell und sicher ist er immer der Erste im Ziel. Das will er auch der Welt beweisen und begibt sich mit seinem Freund Hook, dem Abschleppwagen und seinem Boxenstopp-Chef, auf eine Tour, um am allerersten World Grand Prix anzutreten. Hier fahren die besten Rennfahrer der Welt um die Wette und Lightning McQueen will natürlich gewinnen. Während sich Lightning McQueen auf das wichtigste Rennen seiner Karriere vorbereitet, schlittert Hook in eine internationale Spionage-Affäre. Kann er Lightning McQueen unterstützen und gleichzeitig den Spionage-Ring auffliegen lassen?