In der Hoffnung, ihre gefährdete Ehe doch noch zu retten, ziehen Dana (Kate Beckinsale) und Dave (Mel Raido) mit ihrem Sohn Lucas (Duncan Joiner) in ein verfallenes Landhaus in die Nähe einer Stadt im mittleren Westen der USA. Während sie ihr neues Haus in Stand setzen und renovieren, entdeckt Dana auf dem Dachboden eine kleine verschlossene Tür, die in den Plänen des Hauses jedoch nicht eingezeichnet war. Plötzlich erscheint der Geist eines jungen Mädchens und bittet die verblüffte Dana, die mysteriöse Tür zu öffnen. Doch die Geister der Verstorbenen, die das schreckliche Geheimnis dieses Raums bewahren, tauchen wieder auf und wollen dafür sorgen, dass das Zimmer auf immer verschlossen bleibt. Schnell wird klar, dass der Traum vom ländlichen Idyll ausgeträumt ist und die junge Familie ein wahres Horrorhaus bezogen hat...

Der Motor für das Fortbestehen einer Art ist die Mutation, die unter bestimmten sich ändernden Umweltbedingungen sich von größtem Vorteil erweist. Noch sah sich immer der Mensch, der Homo sapiens, als die Krone der Schöpfung. Doch nun - mit dem Auftritt der Mutanten - sehen sich die Menschen in ihrer Alleinstellung bedroht vom Homo sapiens superior. Und tatsächlich sollen sie von ihrem Thron gestürzt werden. Denn keiner Vertritt mehr die Maxime des Survival of the Fittest als Apocalypse, der erste der Mutanten. Doch Apocalypse ist wenig zimperlich im Kampf ums Überleben, auch Mutanten, die Schwäche zeigen, müssen ausgetilgt und vernichtet werden. Und so müssen die Menschen und die Mutanten um Professor Xavier und Magneto Seite an Seite stehen, um gegen Apocalypse und seinen Selektionsdruck eine Chance zu haben.