Ethan Hunt hat sich zur Ruhe gesetzt und möchte mit der süßen Julia eine Familie gründen. Doch dann ruft man ihn zu einer allerletzten Mission. Hunts Kollegin Lindsey ist in die Fänge des gemeingefährlichen Psychopathen Owen Davian geraten. Die folgende interkontinentale Hatz führt den Superagenten über Berlin und den Vatikan bis ins fernöstliche Schanghai, wo es zum Showdown kommt. Dort muss Hunt seine inzwischen von Davian entführte Julia befreien und eine Zeitbombe, die unter seiner Schädeldecke tickt, deaktivieren.

Im 17.Jahrhundert sucht der Pirat Jack Sparrow nach einem sagenumwobenen Schatz in der Karibik, als ihn das Schicksal mit dem jungen Will Turner zusammenführt, der aus anderen Gründen auf derselben Fährte ist: nämlich den berüchtigten Captain Barbossa und seine Crew abzufangen, die Wills große Liebe Elizabeth, die Tochter des britischen Gouverneurs entführt haben. Doch Barbossa umhüllt selbst ein düsteres Geheimnis: er und seine Männer sind verflucht und das Licht des Mondes bringt ihre Existenz zum Vorschein: sie sind wie lebende Skelette, monströs und tödlich. Um den Fluch zu brechen, brauchen sie Elizabeth als Opfer. Ein Wettrennen zur Insel des Todes beginnt...