Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Sie planten eine Vegas-Junggesellen-Party, die sie nie vergessen würden. Jetzt müssen sie unbedingt herausfinden, was genau schiefgelaufen ist. Wem gehört das Baby im Schrank der Caesars-Palace-Suite? Wie kommt der Tiger ins Badezimmer? Warum fehlt einem der Jungs ein Zahn? Und vor allem, wo ist der Bräutigam? Was die Jungs beim "Draufmachen" so erleben, ist nichts im Vergleich zu den Kapriolen, die sie nüchtern veranstalten müssen. Sie sind gezwungen, all die schlimmen Entscheidungen der letzten Nacht zu rekonstruieren - eine nach der anderen.

Das Leben von Paul Blart bietet recht wenig Spaß. Er hat keine Frau, nur seine Tochter Maya ist ihm ein Lichtblick. Seinen Lebensunterhalt verdient er als Wachmann in einem Einkaufszentrum - wo er sich in die hübsche Verkäuferin Amy verguckt. Seine Annäherungsversuche sind unbeholfen, aber immerhin nicht komplett wirkungslos. Als sein neuer Kollege Veck Sims sich als Kopf einer Einbrechertruppe entpuppt, die in der Mall Geiseln nimmt, scheint Pauls große Stunde zu schlagen: Der schusselige Wächter wurde von den Gaunern übersehen und versucht nun auf eigene Faust, die Bösewichte aus dem Verkehr zu ziehen. Auch Amy und Maya sind gefangen ...