Coconut Pete's Ferienclub ist ein idyllischer Ferienclub auf einer Insel. Doch ein maskierter Serienmörder treibt dort neuerdings mit seiner Machete sein Unwesen. Die Angestellten suchen nach dem Täter. Handelt es sich um einen der Feriengäste?

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Die die beiden Brüder Jan und Todd Wolfhouse finden den Weg aus Amerika auf das deutsche Oktoberfest. Dort müssen die Beiden erkennen, dass hier nicht nur zum Spaß gesoffen wird. Denn es gibt einen geheimen Bund, ähnlich dem Fight Club, der Biertrinkwettkämpfe durchführt. Doch das von den beiden Brüdern angeführte US-Team wird von den Deutschen vernichtend geschlagen. Also geht es ab ins Trainingslager für die Revanche. Dabei verstärken sich die Wolfhouse-Brüder mit dem trinkfesten Ex-Brauer Phil Krundle, dem jüdischen Wissenschaftler Steve Finkelstein, der es den Deutschen mal zeigen will, und Barry Badrinath, um beim nächsten Bierfest zurückzuschlagen.